山东原料药中亚硝胺杂质研究院

关于已批准申请和DMF的变更报告，请参见第V.C.节。API制造商应审核其供应链，并监控其是否存在任何风险的API原材料和中间体。API制造商应保存记录，包括原材料或中间体供应商的名称、原材料或中间制造商的名称、以及API制造前处理材料的任何重新包装商和经销商的名称。在适当的情况下，API制造商应制定控制措施，并考虑风险材料的附加规范，以防止亚硝胺杂质的形成。为了避免交叉污染，API制造商在生产过程中使用溶剂、试剂和催化剂等回收材料时，应只在回收材料的同一步骤或同一工艺的早期步骤（如果有足够的纯化）中使用回收材料。山东大学淄博生物医药研究院可为医药企业和相关健康产业提供从研发到产业化的“一站式”完整技术服务。山东原料药中亚硝胺杂质研究院

含有仲胺、叔胺或季胺基团的原料药的药品如果接触亚硝化剂就有形成NDSRI的风险。有风险的原料药包括具有二级、三级和季胺官能团的原料药。还包括使用危险材料合成路线的API。根据ICH Q10药品质量体系指南，制造商和申请人的药品质量体系扩展到对采购材料质量的控制。供应商资格认证计划是制造商的系统（如审计、材料评估、资格认证），用于选择能够使用定义和商定的供应链从批准的来源提供材料的材料供应商。这种情况的一个例子是二甲胺，它可能作为杂质存在于原料药中。陕西NDSRIs杂质研究机构山东大学淄博生物医药研究院药物质量研究中心可提供满足数据合规性要求的质量研究及注册申报等服务。

当由于API结构、API合成或API的生产工艺而导致形成亚硝胺风险时，也建议采取控制策略。替代方法（如中间体的上游测试）应得到充分的过程理解和充分统计控制证据的支持，并应在实施前酌情以补充形式提交给FDA。发现任何API批次的亚硝胺杂质含量超过建议的AI限值，API制造商不得放行销售。如上所述，为防止API药品供应中断，API制造商应联系相应机构。对药品制造商和申请人的建议：风险评估和验证性测试，药品制造商和申请人应进行风险评估，以确定药品中小分子亚硝胺杂质和NDSRI杂质的可能性。

API制造商或有资质的实验室可以使用经过适当验证的方法进行测试。对API制造商建议：尽管预计在大多数原料药的生产过程中不会形成亚硝胺，但所有化学合成原料药的制造商都应采取适当行动，降低原料药中亚硝胺杂质的风险，因为这些原料药有可能形成亚硝胺类。API制造商应审查其API生产工艺，并进行风险评估，以确定亚硝胺杂质的可能性。如果确定存在亚硝胺杂质的风险，则应使用灵敏且经过适当验证的方法对批次进行验证性测试。如果适当的风险评估确定不存在亚硝胺杂质的可能性，或者确定存在风险但未检测到亚硝胺，则不需要采取进一步行动。山东大学淄博生物医药研究院拥有大中型仪器设备900余台(套)，设备总投资近1亿元。

此类产品可能包含有一种以上API的固定组合药物产品。如前所述，根据ICH M7（R2），每100000人中增加一例ai症风险的近似水平是基于终身（70年）每天暴露于杂质的保守假设。鼓励制造商、申请人和实验室公开验证的测试方法（例如，通过在方法开发人员的网站上发布），以促进其他类似药品的更快检测。根据质量管理原则，制造商和申请人应考虑在产品生命周期内可能影响亚硝胺杂质潜力的制造变更和转变，包括新的原材料或辅料来源，应定期重新评估风险（见ICH Q9（R1））。山东大学淄博生物医药研究院从事原辅料与制剂研究、基因毒杂质研究、生物样本研究等主要业务领域。陕西NDSRIs杂质研究机构

山东大学淄博生物医药研究院本着“开放、联合、竞争”的原则，与各高校、科研机构、大型药企开展密切交流。山东原料药中亚硝胺杂质研究院

例如，由于来自多个客户的催化剂批次的组合，在被第三方承包商回收时，亚硝胺杂质就被引入到大量的三-N-丁基氯化锡催化剂（用作三-N-丁基叠氮化物的来源）中。淬灭过程作为亚硝胺杂质的一个来源，当直接在主反应混合物中进行淬灭步骤时（即当向反应混合物中加入亚硝酸以分解残留的叠氮化物时），存在亚硝胺形成的风险。这会让亚硝酸与制造过程中使用的原材料中的残留胺直接接触。如果没有适当的去除或纯化操作，或者如果没有针对去除特定杂质的优化操作，亚硝胺杂质可能会被带入后续步骤。山东原料药中亚硝胺杂质研究院