吉林细胞焦亡

长期以来，细胞死亡已经被生物学家确认为是细胞生命的一种必然结果，它调控着机体生理及病理的动态平衡。在高胆固醇和缺血缺氧的条件之下，平滑肌细胞、内皮细胞和心肌细胞生长受到抑制，产生应激反应，细胞死亡由此而产生，细胞死亡在心衰的发生过程里，起着相当重要的作用。其中细胞焦亡（pyroptosis）是炎性的一种固定程序的死亡，主要取决于gasdermin因子家族成员质膜孔的形成，心力衰竭（heart failure，HF）的产生变化进程逐渐受到了大家的关注。非经典途径细胞焦亡可能与慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydisease，COPD)的发生有关。吉林细胞焦亡

当前研究表明NLRP3炎性小体的重要生物学作用是调控细胞促炎因子IL-1β及IL-18的成熟和分泌，促进机体发生一系列的炎症反应，同时通过刺激Caspase-1ji活一类新的炎性的细胞死亡方法，也就是细胞焦亡。NLRP3炎症小体是当前研究很多的一类炎性体，和新发现的细胞炎性程序性死亡关系密切。它可以被很多不一样的内源性及外源性因素诱导，其中有李斯特菌、气单胞菌属、难溶性的晶体如二氧化硅、尿酸结晶、石棉等和细胞受损伤后的标记物ATP。有研究表明SGT1、Hsp90、TXNIP及TRIM30、GPSM3等蛋白通过同NLRP3的相互影响也能够让NLRP3炎性小体活化。NLRP3（Nod[1]like receptor protein3）炎性小体由核xin蛋白NLRP3以及ASC（apoptosis associated speck-like protein containing a CARD domain）、Caspase-1前体构成的，是一种蛋白质复合体，能够调节机体的慢性炎症反应，它的分子量大约是700 ku。上海样本细胞焦亡实验大概费用目前发现参与细胞焦亡的炎症小体主要有NLRP3、NLRP1、NLRC4、黑素瘤缺失基因2炎症小体、Pyrin。

Caspase-1由一个被称为炎症小体（Inflammasome）的复合物在感知病原信号后激huo，是细胞质天然免疫**为重要的通路之一。邵峰实验室在此前的研究中曾鉴定了多个感知病原细菌的天然免疫受体蛋白(Zhaoetal.,Nature2011;Xuetal.,Nature2014)，负责介导炎症小体组装和下游caspase-1的激huo。在去年的研究中（Shietal.,Nature2014），邵峰实验室还发现人的caspase-4/5和小鼠的caspase-11是细菌脂多糖（LPS，又称为内dusu）的胞内受体，在结合LPS后发生寡聚而活化，诱导细胞焦亡，在内dusu休克和革兰氏阴性细菌诱导的败血症中发挥至关重要的作用。然而，长期以来人们对caspase-1/4/5/11活化如何引发细胞焦亡的机制则完全不清楚。在这项***的研究中，邵峰实验室的研究人员利用***的CRISPR/Cas9基因组编辑技术，在小鼠的巨噬细胞中针对caspase-1和caspase-11介导的细胞焦亡通路，分别进行了全基因组范围的遗传筛选，以寻找那些敲除后可以抑制细胞焦亡的基因。

细胞焦亡发生中其形态变化主要有细胞核染色质凝结，边移到细胞核的一侧导致细胞轻微的肿胀，形成类似“卷心菜”或“煎蛋”样形。扫描电镜下可见细胞膜出现多个泡状突起，这些泡状物会逐渐分隔形成“焦亡小体”，细胞膜上产生1.1-2.4nm的孔洞，随着焦亡的发展，细胞膜上产生的膜孔数量越来越多，细胞愈加扁平，细胞内容物得以释放，残余的细胞碎片被巨噬细胞所吞噬。此外，于共聚焦显微镜下可见发生焦亡的细胞其细胞核具有完整性但周围可见球形囊泡，此特征凋亡不具有。细胞焦亡是许多疾病恶化到一定程度的表现，发展较凋亡更为迅速，可简言之，伴有迅速细胞膜受损的裂解性细胞死亡。细胞焦亡主要依靠炎症小体激huocaspase家族的部分蛋白。

在细胞焦亡途径中有两个关键成分，炎症小体和GSDMD。LPS、细菌、病毒等病原相关分子模式和ATP等损伤相关分子模式均可激huo炎症小体。炎症小体由多个蛋白构成，其中包括NLR蛋白、接头蛋白ASC和炎性半胱氨酸蛋白酶-1蛋白。炎症小体通过NLR蛋白识别上游信号后，活化caspase-1，将信号传递至下游执行蛋白GSDMD，其N端的抑制结构被解除，在细胞膜上形成gasdermin孔。该孔打破了正常质膜的渗透屏障，中断正常钠、钾离子交换，由浓度梯度驱动的力量使钾离子流向细胞外去中和电子，钠离子也依靠其浓度梯度和电梯度被大量吸引进入细胞，进而使大量水进入细胞，导致细胞体积增大。内du素诱导的caspase-4/5/11活化及非经典途径细胞焦亡可能是脓毒症发生和发展的重要因素。吉林细胞焦亡

细胞焦亡过程中主要效应蛋白是具有膜成孔活性的gasdermin(GSDM)家族成员。吉林细胞焦亡

在caspase-3缺失的细胞中，细胞可通过caspase-7的激huo进入细胞凋亡，而不是细胞焦亡。接下来研究人员进一步探究了在中流的化疗药物引起的细胞死亡中，GSDME介导的细胞焦亡是否发挥了作用。人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞和人恶性黑色素瘤MeWo细胞具有GSDME较高水平的表达，在Topotecan，Etoposide，Cisplatin等化疗药物作用下，细胞发生明显的细胞焦亡而不是细胞凋亡，说明GSDME作为抑ai基因有望成为临床zhiliao的新方向。然而在大部分肿瘤细胞中，由于启动子区的DNA甲基化，GSDME的表达往往是沉默的。研究人员发现，对于GSDME表达较低的细胞，DNA甲基化酶抑制剂decitabine能显着提高GSDME的表达，将decitabine和化疗药物（阿霉素等）联合用药，对肿瘤细胞有明显的杀伤效果。除了探究GSDME在中流化疗中的作用，研究人员发现与在肿瘤细胞中沉默表达相反，GSDME在正常组织中均有表达，那么GSDME是否是化疗药物杀伤正常组织细胞的帮凶呢？研究发现，敲除GSDME的小鼠在接受化疗药物后，可以免受多种器guan的损伤，比如小肠绒毛并且野生型小鼠在接受化疗药物后体重降低15%，而敲除GSDME的小鼠体重变化不明显，这说明GSDME在化疗药物的毒副作用中发挥重要作用。吉林细胞焦亡

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