重庆细胞焦亡项目

CHEN等首先在退变的椎间盘中观察到焦亡相关蛋白表达升高；ZHANG等在小鼠椎间盘退变模型观察到GSDMD蛋白表达上调，证明NLRP3介导的细胞焦亡在椎间盘退变过程中被激huo。CHEN等发现白细胞介素1β可以激huo椎间盘中的NLRP3炎症小体。BAI等发现转录因子Nrf2和自噬水平对焦亡起负调控作用，初步探索了焦亡与自噬之间的关系。此外，溴结构域蛋白4、新型机械敏感离子通道Piezo1、酸性敏感离子通道ASICs等新的作用靶点在椎间盘退变中的作用也得到验证。 靶向针对细胞焦亡可能成为未来椎间盘退变zhiliao的新方向。敲除GSDMD基因可阻止细胞释放IL-1β、炎症小体和脂多糖引发的细胞焦亡。重庆细胞焦亡项目

细胞焦亡：细胞焦亡（Pyroptosis）是一种炎性细胞程序性死亡过程，相比于细胞凋亡（apoptosis），细胞焦亡发生的更快，并伴随大量促炎症因子的释放。细胞焦亡信号通路包括：1.依赖Caspase-1的经典途径.在细菌、病毒等信号的刺激下，细胞内的模式识别受体作为感受器，识别这些信号，通过接头蛋白ASC与Caspase-1的前体结合，通过炎症小体介导，使Caspase-1活化，活化的Caspase-1一方面切割GasderminD，诱导细胞膜穿孔，细胞破裂，释放内容物，引起炎症反应；另一方面切割IL-1β和IL-18的前体，形成有活性的IL-1β和IL-18，募集炎症细胞聚集，扩大炎症反应。2.依赖Caspase-4、5、11的非经典途径.在细菌等信号的刺激下，Caspase-4、5、11被活化，活化的Caspase-4、5、11切割GasderminD，一方面诱导细胞膜穿孔，细胞破裂，释放内容物，引起炎症反应；另一方面，诱导Caspase-1活化，进而对IL-1β和IL-18的前体进行切割，形成有活性的IL-1β和IL-18，募集炎症细胞聚集，扩大炎症反应。新疆细胞焦亡项目研究发现细胞焦亡在心肌炎也扮演重要角色。

在感ran性疾病中，细胞焦亡是机体重要免疫防御机制，在清chu病原体感ran及内源性危险信号时发挥重要作用，也为疾病的zhiliao提供新的zhiliao靶位。目前，已有多种研究证明炎症小体参与细菌的清chu过程。例如产单核细胞李斯特菌，该菌是一种引起人畜共患病的革兰阳性细胞内寄生菌，它可以利用巨噬细胞的吞噬功能入侵宿主巨噬细胞，分泌李斯特菌溶血素介导细菌逃离吞噬体, 并在巨噬细胞胞浆内复制。进入胞质的产单核细胞李斯特菌可激huo细胞内Ca2+信号通路，进一步诱导IL-1α成熟、分泌，启动机体免疫防御机制。有研究证明，在产单核细胞李斯特菌感ran机体时，caspase-1可通过NLRP3-ASC途径被激huo，将IL-1β和IL-18前体切割为有活性的IL-1β和IL-18，从而激huo宿主产生免疫应答，引起炎性反应，且被杀死细胞呈现焦亡特征。

JIANG等人发现，通过调控胶质瘤U87和T98G细胞中微小RNA（microRNA，miRNA）的表达，使炎性小体下游的效应蛋白caspase-1表达增加，从而诱发细胞焦亡，分泌促炎细胞因子IL-1β和IL-18，形成促炎性微环境，进而促进胶质瘤的发生和发展。KARKI等人发现，NLR家族pyrin域蛋白3（NLR family pyrin domain containing 3，NLRP3）炎性小体是目前所研究较深入的一种炎性小体，可被多种病原体及其成分或产物激huo，也可被内源性损伤信号或环境致病因子激huo。NLRP3炎性小体诱导细胞焦亡产生的IL-18，可以减弱地塞mi松诱导的细胞凋亡，从而促进淋巴细胞瘤生长。而IL-1β激huo了核转录因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB），使其发生核易位，诱导mycai基因（C-myc、N-myc和L-myc）激huo，增加了淋巴瘤细胞的增殖。在骨髓异常增殖综合征中，钙结合蛋白S100A9介导的NLRP3炎性反应小体激huo同样会导致细胞焦亡，并伴随DAMPs及炎性因子的释放，这创造了一个促进炎性反应细胞活化的前向过程。研究发现NLRP3炎症小体介导的焦亡可由中流坏死因子α诱导。

邵峰等人发现，在高表达GSDME的中流细胞中，用传统致DNA损伤的化疗药物（顺铂、依托泊苷及多柔比星等）处理细胞，可以使既往作为凋亡关键蛋白的caspase-3活化，识别内源性GSDMEDEVD（靶位点），导致细胞焦亡。有研究表明，caspase-3也可以识别并切割GSDMD-N端结构域，从而抑制细胞焦亡。在先天性免疫机制的研究中，高表达GSDMD的免疫细胞，其GSDMD p30片段可以在caspase-1活化后抑制caspase-3的活化，从而保证了caspase-1依赖性细胞焦亡的发生。近年来，研究人员对于细胞焦亡的研究从caspase-1转向了caspase-3。在经典化疗药物中，WANG等人用5-氟尿嘧啶处理胃ai细胞后，可引起caspase-3依赖性细胞焦亡，造成细胞膜膨胀，乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）释放增多等现象。q-PCR/Western Blot方法检测细胞焦亡相关基因或蛋白的表达水平。重庆细胞焦亡项目

报道发现化疗药物诱导Caspase-3切割GSDME，实现细胞凋亡向细胞焦亡的转变。重庆细胞焦亡项目

焦亡是一种固定格式的死亡方法，伴有由Caspase-1或Caspase-11/-4/-5主导的炎症反应，它不jin在抗微生物感ran中作用明显，还与非病原性感ran有关。深入研究焦亡的传导机制将对寻找新的靶标疾病zhiliao有帮助。Caspase-1的ji活是焦亡经典途径的核xin，这是一种抗病原微生物感ran的防御机制，是先天性免疫系统疾病的重要组成部分。在病原微生物感ran人体后，细胞内模式辨别受体ji活寡聚（PRR），并与焦亡有关的球粒蛋白（apoptosis-associated-speck[1]like protein，ASC）和Caspase前体（pro-Caspase-1）组装在一起成为炎性复合物也就是炎性小体。重庆细胞焦亡项目

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