细胞铁死亡项目

基础研究中经常涉及到对多种细胞死亡方式的研究，如细胞自噬、凋亡、焦亡等。细胞铁死亡是近几年才被发现的一种细胞死亡方式，目前对它的形态学、生物学、机制通路有了部分了解，但铁死亡过程涉及多种机制，受到信号通路的精密调控，铁死亡与疾病的发生有何种联系，是否与其他细胞死亡方式联合介导疾病的进展，因此，进一步深入研究铁死亡的作用机理，研究其在不同疾病类型中的作用，对寻找相关疾病的zhiliao靶点、靶向药物的研发具有重要意义。铁死亡特征性的形态学表现为线粒体比正常细胞小，膜密度增加，外膜破裂，细胞核的形态不发生改变。细胞铁死亡项目

铁死亡的效应分子是什么？除了不同的起始和中间信号外，典型的RCD途径还应该有效应分子。大多数RCD效应分子是蛋白酶（如caspases和MLKL分别参与细胞凋亡和坏死）或致孔蛋白（如GasderminD参与焦亡）。脂质过氧化是铁死亡所必需的，但细胞毒性是由该反应本身的产物所介导的，还是还需要脂质过氧化下游的信号分子仍有待确定。我们的假设是，形成了与未知蛋白质的加合物（adducts），这些加合物导致了膜通透性孔隙的形成，从而介导脂质过氧化的致死效应。细胞铁死亡项目直接用药物如RSL3、六甲蜜胺或通过遗传学的方法干扰GPX4的表达能诱导铁死亡的发生。

FSP1是近期发现的一个重要的铁死亡调控蛋白。在此之前，GPX4是抑制铁死亡发生机制的核xin。有研究人员试图寻找其他的保护机制，即在GPX4缺失的情况下，细胞能否在铁死亡诱导条件中生存。巧合的是两个研究组几乎同时发现了FSP1。从机制上来看，FSP1利用蛋白质N末端的肉豆蔻酰化修饰靶向质膜，作为一种NADPH依赖型辅酶Q的氧化还原酶发挥功能。辅酶Q的还原形式泛醇可以成为捕获自由基的抗氧化剂，从而防止脂质过氧化以及随后的铁死亡。另外有研究发现，小分子化合物FIN56可通过甲羟戊酸途径诱导铁死亡的发生，而甲羟戊酸途径在辅酶Q合成的上游起作用，向细胞补充艾地苯醌(辅酶Q的合成类似物)可抵抗FIN56的致死性，表明FIN56通过消耗辅酶Q来发挥作用。

一重要的铁死亡负向调控因子是铁蛋白(ferritin).铁蛋白由重链和轻链两种亚基构成球壳空腔结构,是细胞内主要的储铁蛋白.其中重链具有亚铁氧化酶活性,可将Fe2+氧化为Fe3+,进而储存在球壳状的空腔内.胞质中未被利用或排出细胞的铁离子被储存在铁蛋白中,从而维持细胞内铁稳态,减少芬顿反应导致的氧化应激,达到保护细胞的目的.当铁蛋白的表达异常时,细胞内铁离子的稳态也被打破.核受体共同活化子4(nuclearreceptorcoactiva[1]tor4,NCOA4)介导的自噬过程可选择性地降解铁蛋白,造成细胞内游离铁水平升高,并诱发铁死亡。铁死亡的发现，推动了ai症zhiliao的发展以及神经性疾病产生的新认识。

核受体辅助激huo因子4作为货物受体将铁蛋白靶向运至溶酶体并进行自噬性降解，进而释放游离铁，该过程被称为铁自噬，主要负责铁的释放和回收。研究显示，增加铁蛋白降解或抑制铁蛋白表达，会增加胞内LIP，提高细胞对铁死亡的敏感性，相反，铁抑素及其衍生物、铁螯合剂通过减少细胞内铁离子含量或抑制多种催化脂质过氧化反应的含铁金属酶活性增加铁死亡抗性。此外，核因子E2相关因子2(nuclearfactorE2－relatedfactor2，NＲF2)、热休克蛋白B1等基因通过抑制转铁蛋白受体1表达，影响铁代谢进而调节细胞对铁死亡的敏感性。总之，铁吸收增加或铁储存减少均会影响细胞对铁死亡的敏感性。erastin通过靶向线粒体外膜蛋白的电压依赖性阴离子通道蛋白(VDAC2，VDAC3)调节线粒体功能并促进铁死亡。吉林组织铁死亡服务

硒元素的缺失会抑制GPX4活性，诱发铁死亡。细胞铁死亡项目

类似地，SLC7A11或GPX4的基因缺失会导致脂质过氧化，并导致某些细胞或组织发生铁死亡。GPX4的缺失还介导了小鼠的其他非铁死亡性RCD过程（如凋亡、坏死性和焦亡），这表明脂质过氧化位于几条通路的十字路口，尽管下游的效应可能会有所不同。几个非GPX4通路，包括AIFM2-CoQ10，GCH1-BH4和ESCRT-III膜修复系统，在铁死亡过程期间的抗氧化损伤中起具有背景依赖性（context-dependent）作用。这些修复通路之间可能存在协同或互补效应。事实上，AIFM2调节还原型辅酶Q10的产生，但也可以通过jihuoESCRT-III膜修复系统来预防ai细胞中的铁死亡。细胞铁死亡项目

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